Главная » Без категории » Что лучше абакавир или тенофовир

Что лучше абакавир или тенофовир

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

При длительном применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ им свойственны различные проявления токсичности [1-3].

Несмотря на сильные отличия клинических признаков, липодистрофия, лактоацидоз, печеночный стеатоз и, вероятно, миопатия, обусловлены одной и той же основной причиной – митохондриальной (включая пероксисомальную) токсичностью [4].

Митохондриальная токсичность в той или иной степени присуща всем НИОТ, но для каждого из препаратов она имеет различную природу и, следовательно, тканеспецифичность, а также сильно отличается по скорости развития и степени проявления токсичности.

Можно выделить несколько основных механизмов возникновения митохондриальной токсичности [5]:

прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы;
влияние на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот;
влияние на эффективность карнитин-зависимого транспорта жирных кислот через мембрану митохондрий;
возможное влияние на АМФ-активируемую протеинкиназу, контролирующую энергетический баланс клетки.

В настоящее время прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы подробно изучено. Оно характерно для зальцитабина, диданозина, ставудина и в гораздо меньшей степени для ламивудина. Эти препараты, вернее их трифосфорилированные формы, терминируют синтез митохондриальной ДНК и ингибируют эксцизионную репарацию дефектов, возникающих в ее структуре [6-9]. В результате число митохондрий в клетках уменьшается, при этом ДНК мутирует, делеции и большие вставки практически полностью нарушают экспрессию митохондриальных генов. Терапия в течение 6-12 месяцев приводит к ацидозу почти у 70% пациентов (зальцитабин, диданозин), через 18-24 месяцев липодистрофия развивается практически в 50% случаев (ставудин) [10-12]. Токсический эффект, обусловленный этим процессом, не зависит от ткани и может быть устранен только отменой препаратов. Восстановление нормально функционирующих митохондрий занимает месяцы и годы [10,13]. Видимо поэтому доля пациентов с терапией с использованием зальцитабина, диданозина и ставудина постоянно уменьшается.

Зидовудин, абакавир и тенофовир практически не вызывают ни подавления синтеза митохондриальной ДНК, ни подавления репаративной функции ДНК-полимеразы митохондрий, однако, они могут включаться в другие механизмы жизнедеятельности митохондрий [14,15].

Применение тенофовира вызывает следующие осложнения, которые могут быть связаны с митохондриальной дисфункцией:

Ожирение печени, в конечном итоге – стеатоз. Разработчики тенофовира не рекомендуют его прием пациентам с ожирением печени, констатируя летальные исходы при его использовании в составе антиретровирусной терапии [16].
Митохондрии печени и адипоцитов начинают активно перерабатывать сахара и синтезировать жирные кислоты, что приводит к лактацидозу. Разработчики тенофовира также не рекомендуют его применение в случае проявления лактацидоза [16].

Абакавир, как и тенофовир является аналогом пуриновых нуклеозидов, видимо поэтому для него характерны аналогичные проявления митохондриальной токсичности [17].

Напротив, терапия зидовудином вызывает осложнения, некоторые из которых имеют прямо противоположный характер:

Наблюдается угнетение коричневых жировых клеток, находящихся в мышечных тканях, и адипоцитов в подкожном слое, что приводит в противоположность влияния тенофовира к липодистрофии. Однако происходит накопление жира в висцеральных органах и загривке, образуется «бычий горб» [18].
По мере исчерпания запасов жирных кислот в мышечной ткани и подкожном слое происходит переключение на потребление митохондриями сахаров в мышечных клетках, что приводит к миопатии и, в острой форме, к лактацидозу [18].

Молекулярные механизмы лежащие в основе стимуляции ожирения при применении пуриновых производных и, напротив, липодистрофии при терапии тимидиновыми аналогами могут быть в конечном итоге сведены к ингибированию или активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот – основных механизмов, приводящих к синтезу АТФ (см. приложение).

Таким образом, можно констатировать, что абакавир, зидовудин и тенофовир в отличие от других НИОТ практически не обладают ингибирующим действием на митохондриальную ДНК-полимеразу, однако они включаются в различные механизмы жизнедеятельности митохондрий, точнее в процессы метаболизма жирных кислот, что приводит к искажению этих механизмов, и, в конечном итоге, к токсическим эффектам. Помимо митохондриальной токсичности проявляются и другие токсические эффекты.

Так, применение абакавира вызывает гиперчувствительность (до 10% случаев), которая, как правило, проявляется в виде жара (лихорадки), сыпи, желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, диарея или боли в животе), общего недомогания, включая утомляемость, и респираторных проявлений (фарингит, отдышка, кашель и т.д.). В некоторых случаях гиперчувствительность приводит к летальному исходу. Кроме того, наблюдается развитие лимфопении. Больным, являющимся носителем варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701, не рекомендуется применять абакавир. Также абакавир не рекомендуется детям до 3-х месяцев [17].

Тенофовир способствует выведению кальция из костных тканей, что приводит к остеопорозу. Связанные с нарушением обмена кальция остеопения и пре- и постнатальные токсичности также ассоциированы с применением тенофовира. Видимо поэтому, он не показан для лиц моложе 18 лет (FDA), а беременным может назначаться только в случае крайней необходимости [16]. Основным побочным эффектом терапии тенофовиром является нефротоксичность, что связано с необратимыми изменениями в клетках проксимальных почечных канальцев [19].

Для зидовудина характерно угнетение кроветворения, что в первую очередь проявляется в развитии анемии и нейтропении [20]. Здесь следует отметить, что применение фосфазида, являющегося пролекарством зидовудина пролонгированного действия, позволяет существенно уменьшить развитие анемии и других проявлений гемотоксичности [21,22].

В целом фосфазид является менее токсичным препаратом, чем зидовудин [22,23]. Более того, он показан для пациентов у которых развилась непереносимость к зидовудину [24]. Он рекомендован беременным и детям, а также для пациентов с больной печенью [25-27]. Имеются данные об успешном лечении сочетанных инфекций (ВИЧ + гепатит С, ВИЧ + туберкулез) при использовании фосфазида [28-30]. Наконец, существенно меньшая (в разы) максимальная концентрация азидотимидина в плазме крови при приеме фосфазида по сравнению с зидовудином может уменьшать проявления митохондриальной токсичности [1] [31]. Возможно поэтому терапия с использованием фосфазида, как правило, не сопровождается побочными эффектами свойственными другим антиретровирусным препаратам: рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения и нейтропения [31].

Таким образом, у абакавира, зидовудина, тенофовира и фосфазида токсические эффекты проявляются по-разному, что позволяет рекомендовать их применение для различных групп пациентов (см. табл. 1 и табл. 2).

Приложение

Наиболее вероятной тканеспецифичной мишенью для аналогов аденозина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK), являющаяся ключевым звеном в регуляции обмена жирных кислот, синтеза холестерина, триглицеридов и гликонеогенеза [1-3] По-видимому, тенофовир избирательно ингибирует печеночную форму AMPK [2] , что и приводит к подавлению β-окисления жирных кислот и усилению синтеза холестерина. При этом митохондрии более интенсивно начинают перерабатывать глюкозу и полисахариды для синтеза АТФ, что и приводит к ожирению, включая ожирение печени (стеатоз), а также к лактоацидозу. Вероятно тенофовир также может оказывать ингибирующее действие на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот, выступая в качестве конкурентного ингибитора во множестве ферментативных процессов с участием АДФ, АТФ и НАД. Точный механизм этих процессов не известен, но их результатом является накопление жира во всем организме.

Зидовудин напротив приводит к активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот в митохондриях. Это вероятно связано с образованием 2-метилмалоната и β-аминоизомасляной кислоты (BAIBA) – продуктов внутриклеточной переработки тимина. BAIBA [4-7] активирует экспрессию печеночного изомера карнитин-пальмитоил-трансферазы I (CPT I) [8], что приводит к усилению карнитин-зависимого транспорта жирных кислот в клетках печени (гепатоцитах) и клетках белых адипоцитов, но не в мышечных клетках.

Малонат (получающийся из урацила теми же ферментами, что и метилмалонат из тимина) является активным ингибитором цикла Кребса, дыхательного β-окисления жирных кислот (подавляя активность сукцинатдегидрогеназы в обоих процессах) и в виде малонил-СоА участником начальных и конечных этапов цикла β-окисления жирных кислот [9]. Роль метилмалоната в этом процессе по-видимому сводится к конкуренции с малонатом, что и приводит к активации цикла Кребса. При этом эффективность β-окисления в мышечных клетках растет до полного исчерпания жировых запасов в коричневых и подкожных адипоцитах, что приводит к переключению на потребление сахаров с возникновением миалгии, миопатии и лактоацидоза [3] . В отличие от абакавира и тенофовира, зидовудин не вызывает накопления жира ни в мышечной ткани, ни тем более в печени, где потребление жирных кислот сильно возрастает за счет стимуляции CPT I под влиянием BAIBA.

1. Winder W.W., Hardie D.G. // AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes // Am. J. Physiol., 1999, v. 277(1), E1-E10.

2. Thomson D.M., Porter B.B., Tall J.H., et al. // Skeletal muscle and heart LKB1 deficiency causes decreased voluntary running and reduced muscle mitochondrial marker enzyme expression in mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007, v. 292 (1), E196-E202.

3. Kanazawa I., Yamaguchi T., Yano S., et al. // Activation of AMP kinase and inhibition of Rho kinase induce the mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells through endothelial NOS and BMP-2 expression // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009, v. 296(1), E139-E146.

4. Begriche K., Massart J., Abbey-Toby A., et al. // β-Aminoisobutyric acid prevents diet-induced obesity in mice with partial leptin deficiency // Obesity, 2008, v. 16(9) p. 2053-2067.

5. Zhu Z., Hitchcock M.J., Sommadossi J.P. // Metabolism and DNA interaction of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine in human bone marrow cells // Mol. Pharmacol., 1991, v. 40(5), p. 838-845.

6. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxicokinetics of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

7. Maisonneuve C., Igoudjil A., Begriche K., et al. // Effects of zidovudine, stavudine and beta-aminoisobutyric acid on lipid homeostasis in mice: possible role in human fat wasting // Antivir. Ther., 2004, v. 9(5), p. 801-810.

8. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mitochondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

9. Dervartanian D.V., Veeger C. // Studies on succinate dehydrogenase. I. Spectral properties of the purified enzyme and formation of enzyme-competitive inhibitor complexes // Biochim. Biophys. Acta, 1964, v. 92, p. 233-247.

10. Zhou G., Myers R., Li Y., et al. // Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest., 2001, v. 108(8), p. 1167-1174.

11. Sommadossi J.P., Carlisle R., Schinazi R.F., et al. // Uridine reverses the toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine in normal human granulocyte-macrophage progenitor cells in vitro without impairment of antiretroviral activity // Antimicrob. Agents Chemother., 1988, v. 32(7), p. 997-1001.

12. Koch E.C., Schneider J., Weiss R., et al. // Uridine excess does not interfere with the antiretroviral efficacy of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors // Antivir. Ther., 2003, v. 8(5), p. 485-487.

13. McComsey G.A., O'Riordan M., Setzer B., et al. // Uridine supplementation in HIV lipoatrophy: pilot trial on safety and effect on mitochondrial indices // Eur. J. Clin. Nutr., 2008, v. 62(8), p. 1031-1037.

Побочные эффекты и рекомендуемые замены НИОТ препаратов *

Характерные побочные эффекты

Реакция гиперчувствительности. Лимфопения.

Ожирение печени и лактацидоз.

Наиболее предпочтителен фосфазид, возможно использование тенофовира или зидовудина

Угнетение кроветворения (анемия, нейтропения).

Развитие липодистрофии печени, мышечных тканей, миопатии и лактацидоза.

Непереносимость со стороны ЖКТ, головная боль, бессонница, астения.

Дисхромия кожи и ногтей.

Наиболее предпочтительны тенофовир или фосфазид (в зависимости от общего состояния пациента: при дисфункции почек, сниженной плотности костных тканей, ожирении печени, для лиц моложе 18-ти лет и беременных женщин следует применять фосфазид)

Почечная недостаточность, синдром Фанкони.

Астения, головная боль, понос, тошнота, рвота, метеоризм.

Снижение плотности костных тканей, остеомаляция.

Ожирение печени и лактацидоз.

Наиболее предпочтителен фосфазид, возможно использование зидовудина, в редких случаях оправдан переход на абакавир.

В незначительной степени угнетение кроветворения (анемия, нейтропения)

Тенофовир или абакавир (в зависимости от общего состояния пациента)

Список использованной литературы

1. Dieterich D.T. // Long-term complications of nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy // AIDS Read., 2003, v. 13(4), p. 176-184, 187.

2. Brinkman K., Smeitink J.A., Romijn J.A., et al. // Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy // Lancet, 1999, v. 354(9184), p. 1112-1115.

3.Troll J.G. // Approach to dyslipidemia, lipodystrophy, and cardiovascular risk in patients with HIV infection // Curr. Atheroscler. Rep., 2011, v. 13(1), p. 51-56.

4. Mallon, P.W., Unemori P., Sedwell R., et al. // In vivo, nucleoside reverse-transcriptase inhibitors alter expression of both mitochondrial and lipid metabolism genes in the absence of depletion of mitochondrial DNA // J. Infect. Dis., 2005, v. 191(10), p. 1686-1696.

5. Viengchareun S., Caron M., Auclair M., et al. // Mitochondrial toxicity of indinavir, stavudine and zidovudine involves multiple cellular targets in white and brown adipocytes // Antivir. Ther., 2007, v. 12(6), p. 919-929.

6. Levis W. // Pharmacogenomics, toxicogenomics, and DNA polymerase gamma // J. Infect. Dis., 2007, v. 195(10), p. 1399-1401.

7. Lim S.E., Copeland W.C. // Differential incorporation and removal of antiviral deoxynucleotides by human DNA polymerase gamma // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(26), p. 23616-23623.

8. Johnson A.A., Ray A.S., Hanes J., et al. // Toxicity of antiviral nucleoside analogs and the human mitochondrial DNA polymerase // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(44), p. 40847-40857.

9. Moyle G. // Mitochondrial toxicity: myths and facts // J. HIV Ther., 2004, v. 9(2) p. 45-47.

10. McComsey G.A., Paulsen D.M., Lonergan J.T., et al. // Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine // AIDS, 2005, v. 19(1), p. 15-23.

11. van Vonderen M.G., van Agtmael M.A., Hassink E.A., et al. // Zidovudine/lamivudine for HIV-1 infection contributes to limb fat loss // PLoS One, 2009, v. 4(5), e5647.

12. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxicokinetics of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

13. Martin A., Smith D.E., Carr A., et al. // Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study // AIDS, 2004, v. 18(7), p. 1029-1036.

14. Lund K.C., Wallace K.B. // Direct, DNA pol-gamma-independent effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial bioenergetics // Cardiovasc. Toxicol., 2004, v. 4(3), p. 217-228.

15. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mitochondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

19. Rodríguez-Nóvoa S., Labarga P., Soriano V., et al. // Predictors of kidney tubular dysfunction in HIV-infected patients treated with tenofovir: a pharmacogenetic study // Clin. Infect. Dis., 2009, v. 48(11), e108-е116.

20. Kakuda T.N. // Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity // Clin. Ther., 2000, v. 22(6), p. 685-708.

21. Ivanova E., Vorobeva N. // Efficacy and safety of hematological of phosphazide of highly active antiretroviral therapy for HIV-infected patients: 48 weeks of treatment // Programm abstracts Euromedica, Hannover, 2011, p. 68-69.

22. Кравченко А.В. // Применение Никавира в составе антиретровирусной терапии // Медицинская кафедра, 2004, №2(10), c. 90-92, 166-172.

23. Галегов Г.А. // Никавир (фосфазид) – антиретровирусный препарат: антиВИЧ-активность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения // Антибиотики и химиотерапия, 2004, т. 49(7), c. 3-8.

24. Yurin O., Kravtchenko A., Afonina L., et al. // Treatment of the patients with intolerance to AZT by phosphazid // 5 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2000, v. 14, Suppl. 4, Abstr. P13.

25. Иванова Э.С., Шмагель Н.Г., Воробьева Н.Н. // Никавир в схемах химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции // Вопросы вирусологии, 2010, т .55(2), c. 31-34.

26. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. // Никавир в перинатальной химиопрофилактике // Материалы IV (XIII) Международной научной конференции "Онкология – XXI век", г. Хошимин, Вьетнам, 2009, c. 88-91.

27. Kravchenko A.V., Gankina N.Y. // Efficiency and safely of phosphazide in circuit oh HAART in HIV-infected treatment-naïve patient // 8 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2006, Abstr. P395.

28. Ганкина Н.Ю., Кравченко А.В., Куимова У.А., и др. // Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С // Инфекционные Болезни, 2010, т. 8(1), с. 14-18.

29. Куимова У.А., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. и др. // Частота гематологических нарушений при лечении хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ // Сборник тезисов III конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2009, т. 1, с. 24-25.

30. Пантелеев А.М., Голиусова М.Ю., Кабанова В.И. // Результаты применения фосфазида (никавира) у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия, 2010, т. 2(2), с. 75-79.

31. Khandazhinskaya A., Matyugina E., Shirokova E. // Anti-HIV therapy with AZT prodrugs: AZT phosphonate derivatives, current state and prospects // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2010, v. 6(6), p. 701-714.

[1] Не смотря на более чем десятилетнее применение фосфазида в клинической практике нет данных о развитии липодистрофии, миопатии и лактацидоза при его использовании.

[2] Известно, что метформин (противодиабетический препарат) активирует АМРК, снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени и повышает окисление жирных кислот [10], что косвенно подтверждает ингибирование АМРК тенофовиром.

[3] Эти побочные эффекты, возникающие при терапии зидовудином, могут быть скомпенсированы регулярным приемом урацила [11-13].

В настоящее время в России стали выпускать дженерики, притом стали копировать препараты, от применения которых в западных странах отказались из-за их токсичности. Например, ставудин, который вызывает липодистрофию.

допускается исключительно при наличии ссылки на источник.

Что лучше абакавир или тенофовир

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

Приложение

Рекомендации по применению абакавира, зидовудина, тенофовира и фосфазида больным, ранее не получавшим АРВ терапию *

Побочные эффекты и рекомендуемые замены НИОТ препаратов *

Список использованной литературы

Вам может это понравиться: